JAAD综述解读姚志荣教授特应性皮炎治疗 [复制链接]

特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）是一种慢性、复发性和炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和反复发作的湿疹样损害为主要特征[1]。免疫异常是AD的核心发病机制之一，目前公认其是一种以T辅助因子2（Thelper2,Th2）免疫反应表型为特征的炎症性皮肤病，IL-4和IL-13是介导发病的重要细胞因子[2]。

年欧洲AD治疗指南[3]和版中国AD诊疗指南[4]中，除了传统治疗手段以外，都在系统治疗里介绍了生物制剂的应用，尤其是Dupilumab，该药是目前唯一在欧美上市的、针对中重度AD适应症的生物靶向药物。中重度AD治疗一直是临床皮肤科医生面临着的挑战，Dupilumab无疑给我们带来了新的选择。那么，皮肤科医生要如何使用好这一新武器呢？年发表在JAAD的一篇综述《Dupilumab:Areviewofitsuseinthetreatmentofatopicdermatitis》正好回答了这一问题。今天，我们就来全面解读这篇文献，让大家对Dupilumab的药物作用机制、药代动力学、Ⅲ期临床试验结局相关方向有更为深入的了解。

IL-4和IL-13是特应性疾病发病的中心细胞因子，主要由Th2细胞产生。IL-13是一种原发性疾病诱导效应细胞因子，而IL-4则通过促进次级淋巴器官中CD4+Th2细胞群的扩张从而发挥2型免疫的关键放大作用[5]。IL-4和IL-13可激活Th2细胞并促进其存活，诱导髓系和特应性树突细胞的分化和活化，激活B细胞，刺激IgE类转化和嗜酸性粒细胞的募集[6]。另外，IL-4和IL-13水平还与AD活动性相关[5]。

Dupilumab，一种完全人源的IgG4抗体，可通过与IL-4、IL-13共用的IL-4Rα亚单位结合，进而抑制IL-4、IL-13的信号转导[7]。已证实Dupilumab阻断IL-4和-13的下游信号转导，并以剂量依赖的方式改变AD转录物组。使用Dupilumab治疗后，基因表达的差异包括：

此外，有报道发现Dupilumab还可显著降低血清中CCL17（或胸腺和活化调节趋化因子）的水平，后者是Th2介导免疫的关键调节因子，也是AD疾病活动的特异性和客观性的生物标志物[8]。

在生物利用度为64%的情况下，皮下注射Dupilumab后1周，才能达到最大血清浓度（在mg的负荷剂量后）[9]。在Ⅲ期临床研究中，两种剂量方案均在第16周达到稳态浓度[10]。两周注射一次或每周注射一次达到稳态浓度后，Dupilumab分别在中位时间为10周或13周后，浓度才降至检测不出[9]。

基于人群的药代动力学模型[11]，确定了大样本人群中正常志愿者和AD患者的Dupilumab浓度-时间曲线，并发现不需要根据患者体重进行Dupilumab的剂量调整。

在Dupilumab的临床研究中，最常用的结局指标为湿疹面积严重指数（EczemaAreaSeverityIndex,EASI）和研究者总体评估（Investigator’sGlobalAssessment,IGA），患者自报的结局指标包括皮肤病生活质量指数（DermatologyLifeQualityIndex,DLQI）、患者自我湿疹评价（Patient-OrientedEczemaMeasure,POEM）和医院焦虑和抑郁量表、以及瘙痒数值评定量表（NumericRatingScale,NRS）等。

早期的一些Ⅱ期临床研究探讨了Dupilumab治疗中重度AD的疗效。一项为期12周的临床研究表明，85%的治疗组患者的EASI评分下降了50%（EASI-50），而安慰剂组这一比例只有35%（p0.）[7]。Dupilumab组平均EASI较基线水平降低74%，而安慰剂组仅降低23.3%（p0.）。在第12周，Dupilumab治疗组患者瘙痒NRS评分百分比较治疗前下降55.7%，而安慰剂组下降15.1%。一项对例中重度AD患者进行的为期16周剂量探索研究显示，每周或每两周注射毫克Dupilumab，AD改善的效果最好[12]。在每周毫克治疗组中，16周时的EASI评分（主要疗效指标）较治疗前降低了73.7%，而安慰剂组平均提高18.1%（p0.0）。大约80%的受试者达到了EASI-50，60%的受试者达到了EASI-75。

在该Ⅱ期临床研究中观察到的结果得到了此后开展的2项为期16周的Ⅲ期临床试验（SOLO1和SOLO2项目）的证实。在这两个项目中，1,例中重度成年AD患者随机接受了安慰剂治疗，或首剂毫克、随后每周或每两周注射mg的Dupilumab治疗[10]。主要终点一为16周时IGA为0分或1分或较基线下降至少2分的受试者比例，结果显示：在SOLO1中，每周治疗组的这一比例为37%，每两周治疗组为38%；SOLO2的结果相似，两个治疗组均有36%的患者达到了主要终点。相比之下，SOLO1里安慰剂组只有10%的受试者、SOLO2里只有8%的受试者，在第16周时达到主要终点。主要终点二为16周时达到EASI-75的受试者比例，结果显示：SOLO1和SOLO2项目中，每周注射mg的Dupilumab治疗组里分别有52%和48%的患者达到EASI-75，每两周注射mg的Dupilumab治疗组分别有51%和44%的受试者达到EASI-75。此外，最早在治疗后第2周，Dupilumab治疗组的健康相关生活质量评分（根据DLQI和医院焦虑和抑郁量表）和瘙痒NRS评分与安慰剂治疗组相比，差异已有统计学意义[10]。

另一项Ⅲ期临床试验即CHRONOS，主要评价了Dupilumab合并外用皮质类固醇（topicalcorticosteroid,TCS）治疗中重度成人AD的疗效，疗程为52周[13]。在第16周首次评估了共同主要终点（IGA评分为0或1以及EASI-75），结果显示，CHRONOS试验中达到EASI-75的受试者与SOLO1和SOLO2项目相比，增加了15%。52周时，每周毫克Dupilumab合并TCS治疗组中64%的受试者达到EASI-75，每两周治疗组则有65%达到了EASI-75，安慰剂治疗组仅有22%受试者达到EASI-75。更为重要的是，接受Dupilumab治疗的受试者很少出现AD的急性发作，发生率在每周治疗组和每两周治疗组中分别为13%和14%，而在安慰剂组中为41%（p0.0）。

CHRONOS试验还发现，与安慰剂组相比，Dupilumab治疗组在前16周内TCS和系统补救治疗显著减少：局部和系统不用药物治疗的比例分别为28.9%（每周Dupilumab组）和27.6%（每两周Dupilumab组），而安慰剂组为18.5%（p0.0）。在第52周时，治疗组局部和系统不用药物治疗的比例分别为33.7%（每周Dupilumab组）和30.1%（每两周Dupilumab组），而安慰剂组为23.7%（p0.0）。

此外，在第2周时，与安慰剂治疗组相比，Dupilumab合并TCS治疗组的瘙痒NRS评分已有显著改善。在第16周时，统计了基线峰值瘙痒NRS评分≥4分的受试者出现评分下降4分及以上的比例，结果显示每周和每两周Dupilumab治疗组里分别有51%和59%达到这一终点，明显高于安慰剂组（20%，p0.0），并且瘙痒的改善一直持续到第52周。关于所有疗效终点的总结，参见图1和图2。